| Abstrakt Teofylin -
antiastmatikum z řady metylxantinů. Farmakokinetika Po p.o. podání
se rychle absorbuje zejména aminofylin, méně rychle se vstřebává theofylin. Celkově se vstřebává asi 95-100 %.
Rychle se distribuuje v tkáních, metabolizuje se v játrech na 3-metylxantin (který je také aktivní, ale méně účinný),
1,3-dimetylurát a 1-metylurát. U renálního selhání se farmakologicky aktivní 3-metylxantin může kumulovat a dosahuje
přibližně 25 % plazmatické hladiny teofylinu (u normálních funkcí ledvin jen 12 %). Enzym zodpovědný za konverzi na
3-metylxantin se řídí saturační kinetikou. U dospělých se kolem 10-13 % podané dávky vyloučí nezměněno močí, asi 15%
se vylučuje jako aktivní 3-metylxantin, 35-50 % jako 1,3-dimetylurát a asi 20-25 % jako 1-metylurát. U nezralých
novorozenců se lék vylučuje močí většinou v nezměněné formě, 10% po metylaci jako kofein (jen v neonatálním období).
Konverze teofylinu na kofein také u dospělých se selháním jater, u normálních dospělých osob neprobíhá. Dělicí poměr
mezi plazmou a ostatními biologickými tekutinami (mléko, sliny, likvor) je kolem 0,9. Snížení biologické dostupnosti
při podání aktivního uhlí p.o. Teofylin prochází placentou a v krvi novorozenců jsou koncentrace podobné koncentraci
matky. Koncentrace v mateřském mléku a slinách jsou nižší než v séru s poměrem sliny/sérum mezi 0,7 – 0,95 (Rowe,
1988), faktor se mění zejména u dětí, u kterých je predikce sérové koncentrace ze slin nespolehlivá. Poměr CSF/krev
u nezralých novorozenců se udává 0,9. Obvyklé dávkování: Vzhledem ke
krátkému poločasu jsou pro udržení steady-state vhodné krátké intervaly podávání. Vazba na proteiny Asi 40-60 %,
hlavně na albumin, stoupá ve vyšším věku, což vede ke snížení clearance. Způsob vylučování nebo metabolismu Snížená
eliminace: - clearance kolem 0,2-0,4 ml *min-1 * kg-1
- nezralí novorozenci s apnoemi
- cor pulmonale
- akutní plicní
edém
- cirhoza
jater
- novorozenci
- akutní
astmatický záchvat
- pneumonie a
obstruktivni choroba bronchopulmonální
- srdeční dekompenzace
- dekompenzace jaterní
- obezita
- dieta s bohatým
přívodem bílkovin
Zvýšená
eliminace: - děti do 9 let
- kouření tabáku nebo marihuany
- dieta s nízkým přívodem bílkovin Vyšší dávky jsou tolerovány v acidóze.
Patofyziologické mechanismy
ovlivňující koncentraciOSN-E Onemocnění jater, srdce, plic, kouření, věk,
obezita, dieta. OSN-STerapeutické mezeOSN-E Teofylin má diurnální rytmus s vyššími
koncentracemi ráno a přes den daný mnohem rychlejší absorpcí přes den, clearance se v průběhu dne nemění. Terapeutické okno v horní oblasti přechází
do oblasti toxických koncentrací: 42 - 83 µmol/l, tj. 7,5 - 15 mg/l 28 -110 µmol/l, tj. 5,0 - 20 mg/l (Watson,
1992) 44 -110 µmol/l, tj. 8,0 - 20 mg/l (Rowe,
1988) 28 - 44 µmol/l, tj. 5,0 - 8 mg/l (při neonatální apnoe, Rowe, 1988) 55 -110 µmol/l, tj. 10 - 20 mg/l (LG213)
Poznámka: terapeutická hladina kofeinu je
25-100 µmol/l (5-20 mg/l). OSN-SPřímé následky abnormálních koncentracíOSN-E toxicita: Manifestace při hladině nad 85
µmol/l (15 mg/l), progrese se zvyšující se hladinou. Toxicita spojena s hypokaliemií a mírnou hyperglukozemií.
Počáteční příznaky jsou bolesti hlavy a břicha, nausea, zvracení, iritabilita s nespavostí nebo nervozitou, sinusová
tachykardie a jiné arytmie, nad 200 µmol/l (35 mg/l) progreduje k obtížně ovlivnitelným křečovým záchvatům, krvácení
z GIT, arytmiím, ventrikulární tachykardii a srdečnímu selhání. Nad 330 µmol/l (60 mg/l) nutná aktivní eliminace
pomocí hemoperfúze přes aktivní uhlí, lze použít p.o. podání aktivního uhlí a hemodialýzu, nad 550 µmol/l je již
hemoperfúze metodou volby. Vzhledem k riziku toxocity magnezia je vhodnější pro výplachy sorbitol než magnezium
citrát. Přetrvávání zvýšených hladin při předávkování je možné z důvodů saturační kinetiky. Vedlejší
účinky léčby teofylinem (Rowe, 1988): | Sérová hladina | Příznaky |
Frekvence | Trvání | | µmol/l (mg/l) |
|
|
| | 28-110 (5-20) | bolesti hlavy, křeče, nausea, nespavost |
zřídka, je-li dávka pomalu
titrována více než 2 týdny | přechodné | | |
|
obvyklé, jsou-li terapeutické hladiny
v séru dosaženy rychle (úvodní dávka)
| | | |
|
obvyklé, je-li součaně podán efedrin | přechodné | | | tremor |
zřídka, jsou-li současně
podány beta-2 antagonisté p.o. (např. terbutalin)
| | | |
excesívní sekrece žaludeční
kyseliny |
zřídka, mohou vyvolat
příznaky u nemocných s aktivním peptickým vředem | neznámé | | 83-193 (15-35) | nausea,
zvracení, průjem, bolesti žaludku, bolesti hlavy, iritabilita, nervozita, nespavost, sinusová tachykardie | obvyklé při
sérové koncentraci nad 110 µmol/l (20 mg/l)
| | | | hyperglykémie | zřídka, může se vyskytnou u novorozenců
| persistuje | | nad 193 (nad 35) |
záchvaty, které nemusejí
odpovídat na antikonvulsiva, hypoxie mozku, srdeční arytmie, cardiorespirační arest, smrt |
obvyklé | persistuje | OSN-SToxické mezeOSN-E Toxická koncentrace se pohybuje v horní
oblasti terapeutických hodnot, obecně nad 110 µmol/l (tj. 20 mg/l) již lze očekávat toxické účinky. U novorozenců je
toxickou mezí již 56 µmol/l (10 mg/l, LG213). Významný toxický efekt může být způsoben saturační kinetikou. OSN-SOmezení stanoveníOSN-E Erytromycin a oleandomycin inhibuje
metabolismus, je nutná redukce dávek a monitorování hladin, redukce dávek erytromycinu může vést k subterapeutickým
hladinám. Inhibici metabolismu teofylinu způsobuje disulfiram, cimetidin, snad i ranitidin. Ciprofloxacin,
norflexacin, perfloxacin, enoxacin a viloxazin mohou zvýšit toxicitu teofylinu, felodipin redukuje absorpci teofylinu,
phenytoin indukuje eliminaci zvýšením clearance, efekt se sumuje se zvýšením clearance u kuřáků. Literatura http://www.enclabmed.cz |